Um estudo inovador realizado por pesquisadores da Universidade de Yale revelou um avanço significativo no tratamento do câncer. O estudo, publicado na prestigiosa revista Science, destaca que as células cancerosas com cromossomos adicionais dependem desses componentes genéticos extras para seu crescimento. Ao eliminar esses cromossomos, os pesquisadores conseguiram impedir a formação de tumores, apontando para uma nova possibilidade de tratamento do câncer.
O autor principal do estudo, Jason Sheltzer, professor assistente de cirurgia na Escola de Medicina de Yale, enfatizou a importância dessa descoberta. Ele explicou: “Se você observar a pele normal ou o tecido pulmonar normal, por exemplo, 99,9% das células terão o número correto de cromossomos. Mas sabemos há mais de 100 anos que quase todos os cânceres são aneuploides” – uma condição caracterizada por um número anormal de cromossomos.
Até agora, o papel dos cromossomos extras no desenvolvimento do câncer permanecia obscuro, deixando os pesquisadores incertos sobre se eles causam o câncer ou são uma consequência dele. Sheltzer destacou o desafio que enfrentaram: “Por muito tempo, pudemos observar a aneuploidia, mas não manipulá-la. Simplesmente não tínhamos as ferramentas certas.” No entanto, utilizando a técnica de edição de genes CRISPR, a equipe desenvolveu uma abordagem inovadora para eliminar cromossomos inteiros de células cancerosas. Esse avanço permite uma melhor compreensão de como os cromossomos aneuploides funcionam.
O estudo, co-liderado pelos ex-membros do laboratório Vishruth Girish e Asad Lakhani, direcionou a aneuploidia em linhagens celulares de melanoma, câncer gástrico e ovariano usando sua nova técnica desenvolvida, chamada Restauração da Dissomia em Células Aneuploides usando CRISPR (ReDACT). Especificamente, eles se concentraram em remover uma terceira cópia aberrante da porção longa do cromossomo 1, conhecida como “braço q”, que é frequentemente observada em vários tipos de câncer e desempenha um papel na progressão da doença.
Sheltzer revelou o resultado de seu experimento, afirmando: “Quando eliminamos a aneuploidia dos genomas dessas células cancerosas, comprometemos o potencial maligno dessas células, e elas perderam sua capacidade de formar tumores”.
Com base nesses resultados, os pesquisadores propuseram a existência de uma “dependência de aneuploidia” nas células cancerosas. Esse termo se baseia em pesquisas anteriores que demonstraram que a eliminação de oncogenes, que contribuem para a transformação de células normais em células cancerosas, interrompe as habilidades de formação de tumores do câncer. Esse conceito levou ao desenvolvimento do modelo de “dependência de oncogene” no crescimento do câncer.
Investigações adicionais sobre o papel da cópia adicional do cromossomo 1q na promoção do crescimento do câncer revelaram que vários genes eram responsáveis por estimular a proliferação de células cancerosas quando superexpressos devido a estarem codificados em três cromossomos em vez dos dois típicos.
A superexpressão desses genes específicos apresentava uma vulnerabilidade potencial que poderia ser alvo no tratamento de cânceres com aneuploidia. Os pesquisadores descobriram que um gene codificado no cromossomo 1, conhecido como UCK2, era essencial para ativar certos medicamentos. Células com uma cópia extra do cromossomo 1 apresentavam maior sensibilidade a esses medicamentos em comparação com células com a contagem cromossômica típica devido à superexpressão de UCK2.
Além disso, o estudo constatou que essa sensibilidade aumentada permitia que os medicamentos redirecionassem a evolução celular longe da aneuploidia, levando a uma população de células com números cromossômicos normais e um potencial reduzido de se tornarem cancerosas. Ao expor uma mistura de 20% de células aneuploides e 80% de células normais a um dos medicamentos dependentes de UCK2, as células aneuploides diminuíram para apenas 4% da mistura após nove dias, em contraste com os 75% observados sem intervenção medicamentosa.
Sheltzer ressaltou a importância desses resultados: “Isso nos mostrou que a aneuploidia pode ser um alvo terapêutico para o câncer. Quase todos os cânceres são aneuploides, então se você tiver alguma maneira de direcionar seletivamente essas células aneuploides, teoricamente, isso poderia ser uma boa maneira de combater o câncer com efeitos mínimos nos tecidos normais e não cancerosos.”
Apesar das promissoras implicações, mais pesquisas são necessárias antes que essa abordagem possa ser testada em ensaios clínicos. Sheltzer e sua equipe planejam avançar em seu trabalho conduzindo estudos em modelos animais, avaliando outros medicamentos e outras aneuploidias, e colaborando com empresas farmacêuticas para se aproximar dos ensaios clínicos.
Sheltzer expressou o entusiasmo de sua equipe pela tradução clínica, afirmando: “Estamos muito interessados na tradução clínica, então estamos pensando em como expandir nossas descobertas em direção terapêutica”. Com o progresso contínuo, essa pesquisa pioneira poderia abrir caminho para tratamentos mais eficazes e direcionados contra o câncer no futuro.
